早年曾有人认为双氢氯噻嗪的降压作用就是利尿作用的结果。因为该药通过利尿作用可以使血容量减少，而血容量减少时血压可以下降。另外还有排钠作用，而身体内钠的潴留，也可使血压升高。但此后进行的许多实验观察逐渐否定了这种看法。例如，在服用双氢氯噻嗪后，用血容量扩张药右旋糖酐补充由于利尿作用丢失的血容量，仍然表现降压作用。而长期服用双氢氯噻嗪后，血容量逐渐恢复到给药前的水平，但是降压作用依然存在。上述事实说明，双氢氯噻嗪的降压作用和利尿作用并没有直接关系。可能利尿作用在本药的早期降压上起一定作用。近年来有人在动物实验中发现，双氢氯噻嗪能降低血管壁中钠的含量，这种含钠量低的血管对去甲肾上腺素的反应性显著减弱。去甲肾上腺素是交感神经兴奋时末梢释放的介质，是维持血管紧张度和血压的重要因素，如果血管平滑肌对去甲肾上腺素的反应性减弱，就会出现血管扩张，血压下降。当然，这种看法也不是最后定论。
双氢氯噻嗪的降压特点是，单独用药作用较弱，每天口服25～50mg，可使高血压病人的舒张压下降约10～20mmhg，对于舒张压高于110mmhg的高血压往往效果较差。与利血平，胍乙啶，双肼苯哒嗪以及其他抗高血压药合用，多可提高疗效，所以，双氢氯噻嗪是治疗高血压时的一个主要辅助药物。又由于该药的利尿排钠作用，合并用药可消除胍乙啶、双肼苯哒嗪、氯压定等药水钠潴留的副作用。
