鉴于肺炎链球菌对大环内酯类药物的耐药性增加以及担心与喹诺酮类药物发生交叉耐药,因此目前就单用大环内酯类和把呼吸喹诺酮类作为一线用药尚存争议。
许多研究的检测结果表明,肺炎链球菌对大环内酯类药物的耐药率已超过对青霉素的耐药率。1997年,alexander监测肺炎链球菌对红霉素的耐药率为法国45.9%、西班牙32.6%、意大利29.8%、美国16.9%、墨西哥15.9%、南非7.6%、中国香港地区77.8%。1996年至1997年监测亚洲各国肺炎链球菌对红霉素耐药率为韩国80.8%、日本75.6%、新加坡28%、中国大陆35.25%、马亚西亚3.0%。
大环内酯类耐药通常有两类,即靶位改变（mlsb型,高水平耐药）和泵出耐药（m型,中介耐药）。北美肺炎链球菌对大环内酯类耐药多为m型,而欧洲以及亚洲部分国家（包括中国大陆）多呈mlsb型,即高水平耐药。
2001年ats推荐,单用阿奇霉素治疗无基础疾病和具有耐药危险因素的cap,因为美国患者对大环内酯类药物属于低水平耐药,而且当时无大环内酯类药物治疗cap失败的报道。然而,由于亚洲和欧洲对大环内酯的耐药主要是mlsb型的高水平耐药,导致了大环内酯类药物的作用靶位消失,因此在亚洲和欧洲单用大环内酯类药物治疗cap应受到质疑。
