如果婴儿的病情稳定，行早期换血可在溶血产生大量胆红素之前，去除致敏红细胞和特异性抗体，避免以后的多次换血。如果溶血特别严重，换血治疗高胆红素血症几乎是肯定需要的。早期但非紧急的提示换血的标准，包括出生时红细胞压积＜40%，网织红细胞＞15%，脐血胆红素浓度＞5mg/dl（86μmol/l）。最有用的信息为连续观察数小时内胆红素升高的速度，如果胆红素上升速度＞1mg/（dl。h）（17μmol/l/h），婴儿可能需要换血。尽管光疗可减慢胆红素上升的速度而使某些婴儿避免换血。如果没有立即换血的指征，应连续测定血清胆红素浓度和红细胞压积，当胆红素明显上升（见下文新生儿代谢问题和上文早产儿中的高胆红素血症）。或出现明显的贫血时，就有换血的指征。
许多受累的rh阳性新生儿并不需要换血，但应连续数月观察红细胞压积变化，因为缓慢的进行性溶血可产生严重的贫血。这些婴儿仅需用袋装rh阴性红细胞单纯输血，而不是换血。
