十二指肠溃疡的病因和发病机理比较复杂，迄今仍无定论，可将其概括为十二指肠粘膜的保护因素与损害因素的关系失调及易感因素（遗传因素、营养因素）参与的影响所致。一般认为十二指肠溃疡的发病以损害因素（胃酸和胃蛋白酶）的作用为主。关于其发生与发展，有许多学说，简述如下
（1）消化学说胃液量增加，酸度增高及胃蛋白酶增加，促使十二指肠粘膜组织的蛋白质发生水解，出现“自体消化”，形成溃疡。
（2）创伤学说机械、温热与化学的作用，如食物粗糙、辛辣、过酸、烟酒长期刺激等均可造成十二指肠粘膜的原发性损伤而形成溃疡。
（3）炎症学说有的人研究表明，在100%的十二指肠溃疡病例中，可同时见到十二指肠粘膜的炎症性改变。这些改变发生在溃疡之前，从单纯的、浅表的炎症性粘膜糜烂，直至溃疡形成。
（4）血管学说当胃肠血管有病变时，可使局部粘膜缺血、坏死，部分粘膜被消化吸收而形成溃疡。
